Hiệu quả điều trị cúm A và cúm gia cầm A(H5N1) của thuốc kháng virus thuộc nhóm ức chế neurominidase: Tamiflu và Relenza Nguyễn Đ́ình Nguyên
Nạn dịch cúm gia cầm A(H5N1) trong mấy năm qua không lắng xuống, mà c̣n có xu hướng lan tràn rộng hơn. Đến nay, cúm gia cầm đă lan sang một số nước đông Âu. Toàn thế giới có khoảng trên 100 người bị nhiễm loại virus này và trong đó có khoảng 60 người tử vong, chủ yếu ở các nước đông nam Á, trong đó có Việt Nam. Trước sự cảnh báo dồn dập của các nhà chức trách Y tế thế giới một đại dịch cúm A(H5N1) có thể xảy ra ở người, các nước đổ xô nhau đi mua Tamiflu-một loại kháng virus mà được coi là hữu hiệu trong việc điều trị cúm A, trong đó có cúm gia cầm- về dự trữ. V́ nhu cầu cao, mà chỉ có một hăng dược Roche được độc quyền sản xuất, nên thuốc trở nên khan hiếm, đến độ có sức ép đến hăng dược này phải tính đến việc chi sẻ bản quyền sản xuất cho một số nước khác. Kỳ thực tác dụng điều trị cúm, trong đó có cúm gia cầm A(H5N1) của Tamiflu và Relenza, một thuốc ‘anh em’ như thế nào, bài viết này nhằm trả lời câu hỏi cấp thiết đó.
Vắn tắt về cấu trúc của virus A(H5N1), là một loại virus được xếp vào loại virus cúm nhóm A, có cấu trúc kháng nguyên bề mặt là H5 (haemaglutinin, HA, phân nhóm phụ 5) và N1 (neuraminidase, NA phân nhóm phụ 1). Về nguyên lư căn bản của các thuốc kháng virus là hầu hết các loại thuốc kháng virus không nhằm để tiêu diệt virus mà chỉ có thể ngăn cản quá tŕnh nhân lên hoặc phát triển của chúng trong cơ thể vật chủ (ở đây là người). Như vậy, nếu một hoạt chất nào có thể ức chế được một khâu nào đó trong quá tŕnh nhân lên của virus th́ chất đó có thể là ‘ứng cử viên’ của hoạt chất kháng virus.
Tamiflu là tên biệt dược hay tên thương mại do của một hoá dược kháng virus có tên là gốc là oseltamivir hiện do hăng bào chế Roche được cấp bản quyền độc quyền sản xuất. Tamiflu được chứng minh trong pḥng thí nghiệm và trên lâm sàng là có khả năng ức chế được kháng nguyên bề mặt neurominidase của virus cúm. Do đó trên thực tế, oseltamivir có tác dụng ḱm hăm được cả virus cúm A và cúm B. Đồng cơ chế tác dụng với oseltamivir c̣n có một loại kháng virus khác là zamanivir mà có tên biệt dược là Relenza do hăng Glaxo-SmithKline sản xuất. Tuy nhiên, thị trường lại ưa chuộng sử dụng Tamiflu hơn v́ Tamiflu là thuốc viên uống, sử dụng tiện lợi; trong khi đó Relenza là thuốc hít qua mũi, nên cách sử dụng bất tiện hơn nhiều. Và cũng cần nói thêm là hiện nay trên thị trường chỉ có hai loại biệt dược này là thuốc có tác dụng ức chế kháng nguyên bề mặt neurominidase của virus cúm A, B mà thôi.
Như vậy Tamiflu, Relenza hay bất kỳ một thuốc kháng virus nào khác đều là hoạt chất kháng virus không đặc hiệu và càng không phải là thuốc đặc hiệu trị cúm gia cầm A(H5N1).
Đứng về mặt bằng chứng khoa học, thì́ bằng chứng khoa học có giá trị thuyết phục hơn cả là kết quả được đưa ra từ một phân tích tổng hợp (meta-analysis) dựa trên các thử nghiệm lâm sàng (clinical trial). Một nghiên cứu tổng hợp dựa trên 17 thử nghiệm lâm sàng về hiệu quả ức chế neurominidase trong điều trị và pḥng ngừa cúm A và B (Cooper NJ, Sutton AJ, Abrams KR, Wailoo A, Turner DA, Nicholson KG. Effectiveness of neuraminidase inhibitors in treatment and prevention of influenza A and B: systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials, BMJ 2003; 326: 1235-42) công bố kết quả như sau:
Cho đến hiện nay, chưa có một nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng nào so sánh trực tiếp tác dụng của hai loại Tamiflu và Relenza với nhau trong điều trị cúm do đó không có kết luận về hiệu quả điều trị cúm A và B của thuốc nào tốt hơn. Các thử nghiệm lâm sàng chỉ so sánh giữa nhóm người dùng thuốc và nhóm người không dùng thuốc mà thôi.
Oseltamivir (Tamiflu):
Liều dùng 75mg/lần, mỗi ngày hai lần, điều trị trong 5 ngày.
- Tác dụng làm giảm thời gian trung bì́nh biểu hiện triệu chứng của cúm khác nhau ở từng nhóm bệnh nhân khác nhau:
Nhóm bệnh nhân là người trưởng thành, tiền sử khoẻ mạnh: thuốc có tác dụng giảm bớt thời gian biểu hiện triệu chứng cúm là 1.38 ngày (khoảng 30 giờ) với dao động trong khoảng từ 19 tiếng cho đến 2 ngày so với nhóm người không dùng thuốc.
Nhóm bệnh nhân nguy cơ cao, tuổi trên 60: th́ trung những người có sử dụng thuốc chỉ làm ngắn thời gian biểu hiện cúm có nửa ngày (10 giờ), và dao động khá lớn, có những người dùng thuốc th́ lại có triệu chứng kéo dài hơn (gần 1 ngày) so với những người không dùng thuốc mà thôi.
Nhóm trẻ em (1-12 tuổi): nhóm được dùng thuốc làm giảm nhẹ triệu chứng trung b́nh khoảng 21.5 giờ (dao động từ 8 đến 36 giờ) so với nhóm không dùng thuốc.
Kết quả cũng không cho thấy Tamiflu có hiệu quả tốt hơn ở mọi nhóm tuổi bệnh nhân mà làm xét nghiệm có dương tính với cúm.
- Tác dụng làm giảm tỷ suất chỉ định dùng kháng sinh do biến chứng: Chỉ mới có một nghiên cứu về vấn đề này, và cho thấy trên nhóm người lớn khoẻ mạnh th́ không có sự khác biệt nào cả giữa hai nhóm dùng Tamiflu hoặc không dùng thuốc. Tuy nhiên, đối với nhóm người có xét nghiệm virus cúm dương tính th́ mức độ chênh lệch giữa những người không dùng kháng sinh phụ trợ là những người đă được điều trị bằng Tamiflu so với những người không dùng kháng sinh trong nhóm chứng là 87%. Đối với nhóm trẻ em th́ tỷ lệ này là 35%.
Zanamivir (Relenza):
Liều dùng 10mg/lần, mỗi ngày 2 lần, điều trị trong 5 ngày.
- Tác dụng làm giảm thời gian biểu hiện triệu chứng:
Nhóm người khoẻ mạnh: Những người dùng thuốc có thời gian trung b́nh giảm triệu chứng là 19 giờ (dao động 8 đến 32 giờ) so với nhóm người không dùng thuốc.
Trên nhóm trẻ em trên 5 tuổi: Thời gian làm giảm triệu chứng trung b́nh là 1 ngày (dao động 12 giờ đến 30 giờ) ở nhóm dùng thuốc so với nhóm không dùng thuốc.
- Tác dụng làm giảm tỷ suất chỉ định dùng kháng sinh do biến chứng: Chỉ có hai thử nghiệm lâm sàng đề cập đến vấn đề này, cho thấy mức độ chênh lệch giữa những người không dùng kháng sinh phụ trợ là những người đă được điều trị bằng Relenza so với những người không dùng kháng sinh trong nhóm chứng là 29%.
Tác dụng điều trị cúm A(H5N1): Do bệnh cúm A(H5N1) ở người hiện vẫn cọ̀n lẻ tẻ, rải rác mặc dù con số mắc bệnh lên đến hơn trăm và tử vong trên dưới 60 người. Do đó chưa có một thử nghiệm lâm sàng nào có thể tiến hành để nghiên cứu tác dụng của thuốc điều trị cúm A(H5N1) cho bệnh nhân cả. Tuy nhiên, cùng là virus cúm nhóm A, nên giới khoa học và lâm sàng đă đề nghị sử dụng hiệu quả của Tamiflu và Relenza trong điều trị cúm A nói chung để áp dụng điều trị cho bệnh nhân bị nhiễm A(H5N1). Một số kết quả lâm sàng thu lại khả quan, nhưng như đă đề cập, những điều trị như thế này mới chỉ là những thử nghiệm, trong những điều kiện khác nhau, chưa đủ tiêu chuẩn để trở thành một bằng chứng khoa học cho tham khảo. Cần phải có thử nghiệm lâm sàng trên nhóm này để tái xác nhận hiệu quả của các kháng virus trong điều trị A(H5N1).
Tuy nhiên, như đă đề cập, cơ chế tác dụng của Tamiflu và Relenza là ức chế kháng nguyên bề mặt NA của virus, qua đó làm giảm quá tŕnh nhân lên của virus trong cơ thể vật chủ, chứ không có tác dụng chữa các thương tổn đă xảy ra rồi. Do đó muốn có hiệu quả th́ cần phải cho bệnh nhân dùng thuốc ngay giai đoạn mới mắc bệnh, virus c̣n đang trong giai đoạn phát triển chứ chưa gây tổn thương th́ mới mong có hiệu quả (Graeme Laver và Elspeth Garman. The Origin and Control of Pandemic Influenza. Science 2001; 293: 1776-1777).
Nhận định: Trong khi một đại dịch cúm gia cầm A(H5N1) đang lan tràn trong nhóm gia cầm thông qua loài lông vũ, đă có hiện tượng vượt rào cản chủng loại lây bệnh trực tiếp sang người. Tuy nhiên, cho đến hiện nay, chúng ta vẫn chưa xác định được cơ chế trực tiếp lây bệnh như thế nào, mà chỉ dừng lại ở quy kết nguy cơ; mà khả năng cao nhất có thể là do tiếp xúc trực tiếp với gia cầm bị mắc bệnh. Nhưng tại sao chỉ có một số rất ít người bị mắc bệnh, c̣n đại đa số những người có tiếp xúc hoặc phơi nhiễm với gia cầm bị bệnh mà không mắc bệnh th́ vẫn chưa thể giải thích được. Việc cảnh báo một đại dịch có thể xảy ra ở người một khi có t́nh trạng đột biến, và A(H5N1) có thể lây lan trực tiếp giữa người và người là việc cần phải làm của giới chuyên môn. Rất may là điều đó chưa xảy ra. Chưa chứ không phải không, nhưng chúng ta không phải vì́ thế mà sợ hẵi.
Việc pḥòng chống, ngăn ngừa bệnh dịch nói chung và cúm A(H5N1) nói riêng đều quy tụ vào chu tŕình lây lan, sinh bệnh. Tức là phải hiểu rơ đặc tính của virus, chu trì́nh lây lan, vật chủ trung gian, vật chủ cảm nhiễm. Từ đó chúng ta mới có kế hoạch pḥng ngừa có tính cách toàn diện, nhưng các khâu cá nhân, vệ sinh môi trường, cắt đường lây lan bằng phương thức cách ly là những phương thức căn bản trong kiểm soát bệnh dịch là không thể thiếu. Quan trọng hơn cả là phọ̀ng bệnh chủ động là vaccine; một khâu khác là điều trị dùng thuốc kháng virus.
Do đó, thuốc kháng virus (Tamiflu hoặc Relenza dùng cho cúm A, B) cũng chỉ là một khâu trong chu tŕnh pḥng chống dịch bệnh mà thôi. Đó không phải hoàn toàn là phương tiện pḥng bệnh chủ động, là phương tiện cứu cánh. Trong khi tác dụng của hai hoạt chất này trong điều trị cúm A và B chỉ mới thấy có tác dụng trên những ngựi khoẻ mạnh thôi, c̣n tác dụng của nó trên trẻ em, mà đặc biệt là người cao tuổi, là những người có nguy cơ mắc bệnh và nguy cơ tử vong cao nhất lại chưa cho thấy hữu hiệu hơn là không dùng thuốc. Ngay cả đối với nhóm người có tiền sử khoẻ mạnh th́ may ra dùng thuốc điều trị có thể đem lại lợi ích cho cộng đồng (làm rút ngắn thời gian biểu hiện bệnh, làm rút ngắn thời gian nghỉ việc, giảm thiểu hậu quả mất nguồn lực lao động) nhưng về phương diện từng cá thể, th́ì rút ngắn triệu chứng một ngày hoặc hai ngày giữa nhóm dùng thuốc và nhóm không dùng thuốc th́ quả thực không có ư nghĩa lớn.
Hơn nữa, việc xác định thời điểm dùng thuốc mới quan trọng. Các loại kháng virus trong nhóm ức chế neurominidase như Tamiflu và Relenza chỉ có hiệu quả khi bệnh nhân c̣òn ở trong thời gian mới nhiễm virus, và virus cọ̀n đang ở trong thời gian tăng sinh, v́ì thuốc chỉ có khả năng làm ḱm hăm sự tăng sinh của virus chứ không chữa được thương tổn một khi virus đă tấn công. Do đó muốn có hiệu quả th́ì cần phải cho bệnh nhân dùng thuốc ngay giai đoạn mới mắc bệnh, virus c̣n đang trong giai đoạn phát triển chứ chưa gây tổn thương thì́ mới mong có hiệu quả (Graeme Laver và Elspeth Garman. The Origin and Control of Pandemic Influenza. Science 2001; 293: 1776-1777).
Như thế thì́, chúng ta cần phải có thêm một loại xét nghiệm sàng lọc nào đó phải đảm bảo nhanh, chính xác và rẻ tiền để xác định được bệnh nhân mắc A(H5N1) trong giai đoạn sớm để mà cho điều trị Tamiflu hoặc Relenza đúng thời điểm để có kết quả. Và điều này vẫn cọ̀n là một thử thách lớn đối với các nhà khoa học không những về mặt kỹ thuật mà cọ̀n về hiệu quả kinh tế.
Xem ra việc tích trữ Tamiflu với cơ số lớn nhằm dự phọ̀ng để điều trị A(H5N1) có thể là một chi phí xa xỉ cho các nước đang phát triển chăng?
21/10/2005
NĐN
Bài viết là ư kiến cá nhân, không đại diện cho cơ quan thẩm quyền nào. Ư kiến trao đổi có thể liên hệ với tác giả:
ngdinhnguyen@yahoo.com